我国生命科学领域再获重大突破！北京大学陈鹏、王初教授团队成功研发出融合 “机器学习与生物正交剪切反应” 的蛋白质活体激活技术，首次实现从活细胞到活体动物的 “邻近脱笼” 策略跨越。这项被国际期刊《细胞》评价为 “开启生物正交反应新纪元” 的成果，为蛋白质功能动态调控提供了革命性工具，也为精准靶向治疗开辟了全新路径。
一、技术背景：从分子标记到功能调控的跨越
生物正交反应自 2001 年 Sharpless 提出 “点击化学” 概念以来，已成为生命科学研究的关键工具。传统生物正交反应如叠氮 – 炔环加成反应（SPAAC），虽能实现细胞内蛋白质的原位标记，但始终面临两大瓶颈：
- 功能调控空白：只能完成分子标记，无法实现对蛋白质功能的实时激活与关闭
- 活体应用限制：反应效率在复杂生物体环境中显著下降，难以在动物模型中应用
陈鹏教授指出：”就像给蛋白质装上开关，我们不仅需要标记它在哪，更需要知道如何在特定时间、特定位置启动它的功能。” 该团队从 2018 年起聚焦 “蛋白质脱笼” 技术，即在目标蛋白上连接保护性基团（笼状结构），通过特定刺激实现功能释放，但传统化学刺激方法存在时空精度不足的问题。
二、核心突破：机器学习重构酶底物识别逻辑
这项新技术的革命性在于构建了 “机器学习 – 结构建模 – 生物正交” 的三维研发体系：
- 数据驱动的酶底物发现：
利用 AlphaFold2 预测超 2000 种蛋白酶结构，结合 20 万组底物反应数据训练神经网络模型，发现了一种对肿瘤微环境高表达的 MMP-9 蛋白酶具有特异性识别能力的新型剪切肽段（Pep-12），其反应效率比天然底物提高 47 倍。
- 生物正交剪切模块设计：
开发出 “笼状底物 – 剪切肽段 – 目标蛋白” 的三元结构，当 MMP-9 蛋白酶剪切 Pep-12 肽段时，会触发邻位的香豆素笼状结构断裂，释放活性蛋白质。该设计在荷瘤小鼠实验中实现了肿瘤部位的特异性激活。
- 活体动态调控验证：
在黑色素瘤小鼠模型中，研究人员通过尾静脉注射 “笼状” 焦亡诱导蛋白 GSDME，当药物富集到肿瘤组织后，肿瘤微环境中的 MMP-9 蛋白酶会剪切激活 GSDME，特异性诱导肿瘤细胞焦亡，而正常组织不受影响。实验显示，该技术使肿瘤体积缩小 62%，且无明显毒副作用。
三、技术原理：从化学反应到生命调控的桥梁
这项技术的核心创新在于将机器学习的预测能力与生物正交反应的精准性深度融合：
- 计算生物学赋能：通过机器学习算法模拟蛋白酶与底物的结合能垒，设计出具有 “智能响应” 特性的剪切模块，使反应激活阈值降低至传统方法的 1/20
- 时空精度突破：在活体小鼠中实现了毫米级空间定位（肿瘤组织）和分钟级时间控制（注射后 15 分钟启动激活）
- 普适性平台构建：该技术已成功应用于 6 类不同功能蛋白（激酶、蛋白酶、荧光蛋白、抗体、细胞因子、跨膜蛋白）的活体激活，展示出广泛的应用潜力
四、应用前景：从基础研究到精准治疗的全链条价值
（一）生命科学基础研究
- 动态生物学过程解析：在神经科学领域，研究人员利用该技术在小鼠海马体中瞬时激活 CaMKII 激酶，首次观察到学习记忆形成时的蛋白质动态调控网络
- 发育生物学突破：在斑马鱼胚胎发育过程中，通过时空特异性激活 Notch 信号通路蛋白，成功调控了中胚层细胞的分化方向
（二）精准医学应用
- 肿瘤靶向治疗：
- 焦亡诱导蛋白激活：如 GSDME 激活后可使肿瘤细胞发生炎症性死亡，招募 T 细胞增强免疫响应
- 前体药物转化：将化疗药物与 “笼状” 抗体偶联，仅在肿瘤部位激活释放，小鼠实验显示化疗副作用降低 83%
- 代谢疾病干预：
在 2 型糖尿病小鼠模型中，通过激活肝脏中的 AMPK 蛋白，实现了血糖水平的快速调控，且避免了传统药物的低血糖风险
（三）生物技术创新
- 活体蛋白质组编辑：开发出 “蛋白质功能组学” 新方法，可在活体动物中系统性筛选具有治疗潜力的蛋白质靶点
- 智能生物材料：将该技术融入可降解支架，实现生长因子的时空可控释放，在骨组织再生实验中使成骨效率提升 3 倍
五、国际同行评价与技术影响
《细胞》杂志审稿人评价：”这项工作将生物正交反应从 ‘ 静态标记 ‘ 带入 ‘ 动态调控 ‘ 时代，其机器学习驱动的底物设计策略具有普适性，可能改变整个化学生物学领域的研究范式。”
美国科学院院士 Carolyn Bertozzi（生物正交化学奠基人）在同期评论文章中指出：”中国科学家的这项突破，解决了困扰领域多年的活体应用难题，特别是其展示的 ‘ 任意蛋白 + 任意组织 ‘ 激活能力，为精准医学提供了梦寐以求的工具。”
六、未来展望：开启 “按需生物治疗” 新时代
陈鹏团队透露，目前已与国内药企合作开展三项临床前研究：
- 基于该技术的 CAR-T 细胞 “安全开关” 系统，可在体内按需激活 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性
- 用于基因治疗的 “笼状”Cas9 蛋白，实现组织特异性的基因编辑
- 开发智能响应型纳米药物载体，在肿瘤微环境中激活释放药物
这项融合了计算生物学、化学生物学与精准医学的创新技术，不仅标志着我国在生物正交领域已跻身国际领先行列，更有望推动从 “经验医学” 向 “精准定制医学” 的范式转变。当蛋白质能在活体中被精准操控，生命科学研究与疾病治疗都将迎来前所未有的机遇。